近日，赜灵生物收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准ZL-65片开展帕金森病（PD）临床试验。

ZL-65是赜灵生物自主开发的新一代高活性、具有良好脑渗透性的NLRP3炎症小体抑制剂，拟面向炎症相关疾病及中枢神经系统退行性疾病开展临床开发。

截至目前，ZL-65已在国内先后获批开展冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）、多发性硬化（MS）及帕金森病（PD）临床试验，临床开发已覆盖罕见炎症性疾病、自身免疫性中枢神经系统疾病及神经退行性疾病。与此同时，ZL-65针对心血管代谢疾病（CMD）的临床试验申请也正在申报中。随着PD适应症获批，ZL-65的临床开发版图进一步拓展，有望充分验证NLRP3炎症小体抑制在神经炎症及神经退行性疾病中的治疗潜力。

帕金森病：巨大的未满足临床需求

帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成为病理特征，临床表现为震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍等运动症状，以及睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状。流行病学调查显示，欧美国家60岁以上人群PD患病率达1%，80岁以上超过4%；我国65岁以上人群患病率为1.7%，与欧美国家相似。作为世界上人口最多的国家，我国PD患病人数预计将从2005年的199万人上升至2030年的500万人，几乎占到全球PD患病人数的一半。随着疾病进展，PD的运动和非运动症状逐渐加重，不仅损害患者日常活动能力，也带来巨大的社会和医疗负担。

NLRP3炎症小体：PD发病的核心驱动因素之一

近年来，神经炎症已被公认为驱动PD发生与进展的关键要素，而非仅仅是神经变性的伴随现象。越来越多的证据将NLRP3炎症小体的异常活化确立为PD发病的核心驱动因素之一。

α-突触核蛋白（α-syn）的错误折叠与聚集是PD的关键病理特征。α-syn纤维通过与小胶质细胞表面TLR2和TLR5等Toll样受体相互作用，启动NLRP3的转录表达，并触发强烈的炎症小体组装反应，导致IL-1β分泌和ASC斑点释放。活化的NLRP3所释放的IL-1β等促炎因子进一步激活小胶质细胞和星形胶质细胞，加剧α-syn聚集和神经元丢失，形成“神经炎症-神经变性”恶性循环。

此外，线粒体功能障碍产生的活性氧（ROS）可作为内源性危险信号激活NLRP3炎症小体；而焦亡，即NLRP3炎症小体持续活化所诱导的促炎性程序性细胞死亡，也直接参与神经元死亡过程。研究显示，PD患者黑质中NLRP3、ASC和caspase-1等炎症小体组成蛋白表达显著上调，且外周血单个核细胞中这些蛋白的丰度增加，被认为具有作为PD生物标志物的潜力。

因此，针对NLRP3炎症小体的干预，有望同时靶向上游的α-syn触发路径和下游的神经炎症扩增效应，为PD的疾病修饰治疗（disease-modifying therapy）提供极具前景的创新策略。

临床前研究显示，ZL-65在AAV α-syn PFF小鼠模型和6-OHDA大鼠模型中均表现出明确且一致的药效学活性。ZL-65具有良好的血脑屏障穿透能力，可显著减少α-syn病理性聚集，降低IL-1β、IL-6等促炎因子水平，减轻神经炎症反应，保护多巴胺能神经元，并进一步改善模型动物的运动功能障碍，形成了从病理机制调控、神经元保护到行为学改善的系统性临床前证据链。

ZL-65将在国内和海外同步开发，2026年7月29日，ZL-65片国内I期临床试验已经完成首例试验参与者入组给药。公司将于2026年8月底在澳洲启动海外I期临床研究。